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Samstag 28 April 2018

Epigenetik von Alzheimer

Vor kurzem wurde die epigenetische Landschaft des Alzheimer-Gehirns vermessen und kartiert. Hierzu wurde erstmalig postmortales menschliches Hirngewebe verwendet. Die von Alzheimer-Patienten stammenden Gehirnzellen wurden dabei sowohl mit denen jüngerer als auch älterer Kontrollpersonen verglichen. Das führte zu interessanten Erkenntnissen.

 

Das Genom ändert sich erst nach Tausenden von Jahren „genetischen Drucks“. Für die Evolution sind die heutige Umwelt und der heutige Lebensstil noch unbekannt. Darum ist unser Phänotyp noch nicht an die heutige Umgebung angepasst (Fehlanpassung). Dies kann Krankheiten zur Folge haben. Dennoch kann sich unser Phänotyp durch Veränderung der Genaktivität in gewissen Umfang anpassen.

 

Die Wissenschaft, die diese Anpassung der Genaktivität untersucht, heißt Epigenetik. Unsere Genaktivität hängt von evolutionären, transgenerationalen, Entwicklungs- und Umgebungsfaktoren und wird folgendermaßen gesteuert: Histon-Acetylierung führt in Kombination mit Cytosin-Demethylierung zur Aktivierung von DNA-Codes und Histon-Deacetylierung mit Cytosin-Methylierung blockiert die Transkriptionsfähigkeit von Genen, die dadurch deaktiviert werden.

 

Alzheimer-Krankheit

Das Alter ist der größte bekannte Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit, aber auch bestimmte genetische Varianten können das Risiko der Erkrankung erhöhen. Die Alzheimer-Krankheit ist durch das Absterben von Neuronen und damit den Verlust kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet. Typisch ist die Anhäufung von interzellulären Amyloidplaques und Neurofibrillärknoten, von denen angenommen wird, dass sie indirekt durch Low-grade-Entzündungen hervorgerufen werden. Solche Entzündungen können nämlich das Reinigungssystem im Gehirn beeinträchtigen.

 

Kürzlich wurde die epigenetische Landschaft, die Anzahl der epigenetischen Veränderungen und deren Lage in Alzheimer-Gehirnen vermessen und kartiert. Der Schwerpunkt lag dabei auf dem lateralen Temporallappen, der bei der Alzheimer-Krankheit früh betroffen ist. Hierzu wurde erstmalig postmortales menschliches Hirngewebe verwendet. Die von Alzheimer-Patienten stammenden Gehirnzellen wurden dabei mit denen jüngerer und älterer Kontrollpersonen verglichen.

 

Ergebnisse

Die Ergebnisse deuten auf einen epigenetischen Zusammenhang zwischen dem Altern und der Alzheimer-Krankheit hin: Es zeigte sich eine chemische Modifikation von Histonproteinen, die die Öffnung der Chromosomen im Zellkern und damit die Genaktivität reguliert. Dabei geht es um die Acetylierung von Lysin 16 auf Histon H4 (Kurzbezeichnung: H4K16ac). H4K16ac reguliert die zellulären Reaktionen auf Stress und DNA-Schäden.

 

Normales Altern führt zu einer Zunahme der Anzahl der Orte, an denen H4K16ac vorhanden ist, und auch zu einer Zunahme der Orte, an denen es bereits vorhanden war. Die Alzheimer-Krankheit geht nun offenbar mit dem Verlust von H4K16ac in der Umgebung von solchen Genen einher, die mit dem Altern und der Alzheimer-Krankheit im Zusammenhang stehen. Dieser Befund deutet also darauf hin, dass uns bestimmte normale Alterungsveränderungen im Epigenom vor der Alzheimer-Krankheit schützen können. Wenn dies misslingt, kann ein Mensch anfällig für Alzheimer werden.

 

Perspektive

Die Modifikation von H4K16ac bei Erkrankung im Gegensatz zum normalen Altern kann für die Entwicklung von Medikamenten von Bedeutung sein. Erst spät in der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit tritt die Expression von Plaques und Knoten auf, während Epigenomveränderungen viel früher auftreten können und Angriffsziele bilden könnten, an denen man mit Medikamenten ansetzen kann. An eine vollständige Heilung der Alzheimer-Krankheit ist dabei zwar noch zu denken, aber es könnte sich hier um einen weiteren Schritt hin zu einer Methode handeln, mit der das Absterben von Nervenzellen verhindert werden könnte, um die Qualität des Alterns zu verbessern. Bislang ist jedoch noch unklar, welche physiologischen Veränderungen für die Abnahme von H4K16ac im Alzheimer-Hirn verantwortlich sind.

 

Mehr über Epigenetik

Für Uneingeweihte mag Epigenetik wie Magie erscheinen: Sie hat sogar Einfluss auf den zukünftigen Menschen und das schon vor der Befruchtung der Eizelle. Die Qualität der in den Hoden gebildeten Samenzellen kann durch Umgebungseinflüsse und eine Reihe von epigenetischen Faktoren beeinflusst werden, die ihrerseits von Ernährung, Bewegung und sozialen Faktoren abhängen. Davon hängt wiederum der Fortpflanzungserfolg ab. Sobald die Samenzelle in der Gebärmutter angelangt ist, steht sie erneut unter dem Einfluss epigenetischer Mechanismen. Und nach der Befruchtung der Eizelle steht auch der Fötus unter diesem Einfluss.

 

Bei Unterernährung, Überernährung und Diabetes während der Schwangerschaft kann es zu einer ungünstigen genetischen Programmierung kommen. Diese führt zu einer lebenslangen erhöhten Anfälligkeit für Adipositas, Typ-2-Diabetes, Nierenerkrankungen und Herzprobleme. Dies kann sich sogar noch auf nachfolgende Generationen auswirken. Auch nach der Geburt stehen wir weiter unter dem Einfluss der Epigenetik. Umgebungseinflüsse in frühen Lebensphasen und das Erkrankungsrisiko in späteren Lebensphasen sind durch epigenetische Prozesse wie die DNA-Methylierung miteinander verbunden.

 

Epigenetik und Schlaf

Dank unserer biologischen Uhr folgen unsere Körperfunktionen einer gewissen Regelmäßigkeit. Sie reguliert unseren Schlaf- und Wachrhythmus mithilfe von Melatonin und Cortisol. Nachtarbeit, Jetlag und Umstellungen von Sommer- auf Winterzeit stören unsere innere Uhr, ebenso wie eine schlechte Schlafqualität. Eine Störung der biologischen Uhr verändert die epigenetische Struktur unserer DNA. Schlafstörungen scheinen unter anderem die Methylierung von CRY1 und BMAL1 zu erhöhen. Schon eine einzige Nacht mit häufigem Aufwachen kann das epigenetische und Transkriptionsprofil von wichtigen circadianen Uhrgenen verändern.

 

Epigenetik und Suchtverhalten

Sucht ist das unwiderstehliche Verlangen nach belohnenden oder beruhigenden Stimuli, ungeachtet der negativen Konsequenzen, die deren Konsum mit sich bringt. Das epigenetische Enzym HDAC5 ist an der Transkription von Genen beteiligt, die möglicherweise eine Rolle bei der Sucht spielen. Eine Verabreichung dieses Enzyms an Nagetiere sorgt dafür, dass die Verkettung von Drogenkonsum und Umgebungsreizen lockerer wird. Beim Menschen gibt es bestimmte Enzymwege und Gehirnstrukturen, die wir mit den Nagetieren gemeinsam haben. Drogenabhängige bauen einen starken Bezug zum (sozialen) Umfeld auf, in dem sie das Suchtmittel zum ersten Mal konsumiert haben Dieses Umfeld ist der Hauptrisikofaktor für das Fortbestehen der Sucht und einen Rückfall.

 

Letztlich kann die Anfälligkeit gegenüber Drogenabhängigkeit als eine evolutionäre Fehlanpassung betrachtet werden. Dies ist vergleichbar mit unserer heutigen Ernährungsweise, die vorwiegend nicht dem entspricht, was, wie oft und wie viel wir früher, im Rahmen einer natürlichen Ernährungsweise, verzehrt haben.

 

Epigenetik und Adipositas

Unterhautfettgewebe von adipösen Frauen steht unter dem Einfluss einer veränderten DNA-Methylierung. Dieser epigenetische Mechanismus kann offenbar die Bildung, Verteilung und metabolische Funktion von Fettzellen negativ beeinflussen. Möglicherweise ist dies für Stoffwechselprobleme wie zum Beispiel Insulinresistenz bei adipösen Frauen mitverantwortlich.

Eine gute DNA-Methylierung wird mit einem reduzierten Brustkrebsrisiko assoziiert. Untermethylierung von DNA kann auf ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung dieser Krankheit hindeuten.

 

Fazit

Die Einflüsse, die uns in frühen Lebensphasen geprägt haben, können wir nicht mehr ungeschehen machen. Aber für unsere Nachkommen können wir sehr wohl vieles tun. Spermien, die im Hoden und in der Gebärmutter und später als Fötus durch positive epigenetische Mechanismen beeinflusst werden, zeigen ein günstigeres Genaktivitätsmuster. Die Anpassung der Genaktivität wird durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst, darunter Ernährung, Stress, Bewegung, Schlaf, Medikamenteneinnahme sowie soziale und kulturelle Faktoren.

 

Die wichtigsten methylierenden Nahrungsbestandteile sind Zink, Magnesium, Folsäure, Vitamin B2, Vitamin B6, Vitamin B12, Cholin, Betain, Methionin und S-Adenosylmethionin. Die Umprogrammierung der eigenen Gene und eine vorteilhafte Programmierung der Gene der Nachkommen können daher als zwei der grundlegenden Prozesse angesehen werden, die zur integrierten Behandlung und Prävention von (chronischen) Krankheiten eingesetzt werden sollten.

 

Literatur

Nativio R. Donahue G. Berson A. Lan Y. Amlie-Wolf A. et al. Dysregulation of the epigenetic landscape of normal aging in Alzheimer's disease, Nature Neuroscience Mar 5, 2018
https://medicalxpress.com/news/2018-03-epigenetic-landscape-aging-impaired-alzheimer.html
https://www.bonusan.com/nl/nieuws/5-onderzoeken-naar-epigenetica/ https://www.bonusan.com/nl/uw-gezondheid/hoofd-hersenen/slechte-nachtrust-be%C3%AFnvloedt-ons-dna/
http://www.naturafoundation.nl/?objectID=15529&page=